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    小柯生命
    厦门大学韩家淮/莫玮课题组揭示坏死样凋亡诱发的保障机制 精选
    2020-9-27 13:35
    阅读:2182
    坏死样凋亡(Necroptosis)是一种能够被肿瘤坏死因子受体(TNFR),Toll样受体 (TLR),干扰素受体(IFNR)以及病原体感染等多种刺激所诱发的程序性细胞坏死(programmed necrosis)。

     
    大量体内和体外的研究证据表明,坏死样凋亡受到了caspase-8的严密调控。Caspase-8基因敲除的小鼠胚胎会自发产生大量的坏死样凋亡;而大多数细胞系都需要额外添加caspase抑制剂如zVAD,抑制其活性,才能发生坏死样凋亡。
     
    然而,有少数几种细胞系不需要额外抑制caspase-8就能发生坏死样凋亡;并且人们在caspase-8活性没有被人为破坏或抑制的多种生理和病理过程中都检测到了坏死样凋亡的发生。这些现象表明,在体内必然存在一种可以主动解除caspase-8对坏死样凋亡抑制作用的内源性机制。这是细胞死亡研究领域一个悬而未决的重要科学问题。
     


    北京时间2020年9月25日晚23时,厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室韩家淮院士课题组和莫玮教授课题组合作在Molecular Cell期刊上发表题为“A Non-canonical PDK1-RSK Signal Diminishes Pro-caspase-8-mediated Necroptosis-Blockade”的论文,揭示了这个重要问题的答案。



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    作者在体外细胞系和体内小鼠组织中都发现caspase-8 Thr265位氨基酸会特异性地在细胞发生坏死样凋亡过程中被磷酸化。该位点的磷酸化可以完全破坏caspase-8的活性,解除其对坏死样凋亡的抑制作用,导致坏死样凋亡的爆发。
     
    负责caspase-8 Thr265磷酸化的上游激酶是什么?作者发现右RIP3-MLKL组成的坏死小体通过招募RSK (p90 ribosomal S6 kinase) 实现对caspase-8 Thr265的磷酸化,解除caspase-8对坏死小体的抑制作用;稳定坏死小体,保障坏死样凋亡进程得以顺利进行。
     
    RSK激酶包含N端激酶结构域和C端激酶结构域。在经典模型中,RSK是通过ERK、RSK的C端激酶结构域和PDK1所介导的依次级联磷酸化实现激活的。但在TNF诱导坏死样凋亡过程中, RSK对caspase-8的磷酸化不依赖于RSK的C端激酶结构域及ERK;RSK的N端激酶结构域被PDK1通过一种全新的非经典的方式激活,并负责磷酸化caspase-8 Thr265。RSK的N端激酶结构域抑制剂BI-D1870可以显著减弱小鼠组织中的坏死样凋亡,极大地缓解由坏死样凋亡导致的组织损伤和小鼠死亡。这为治疗坏死样凋亡相关疾病提供了一个全新的可能靶点。

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    该研究揭示了非经典的PDK1-RSK信号轴是细胞解除caspase-8对坏死样凋亡抑制作用的内在机制,首次解答了在内源情况下,细胞是如何主动通过抑制caspase-8来保障坏死样凋亡进程的重要问题。

     
    韩家淮课题组博士后杨章华、博士生何鹏以及厦门大学药学院助理教授吴晓男为该论文的第一作者;韩家淮院士和莫玮教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项等基金的资助。


    相关论文信息:

    https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.004






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